1927年大革命失败后，吴光浩被派到鄂南从事革命活动。11月，他参与领导黄麻起义，任副总指挥，带领突击队首先攻占黄安（今红安）县城，组建工农革命军鄂东军，任副总指挥兼第2路司令。

　　起义遭到优势国民党军镇压后，吴光浩率领仅存的72名鄂东军战士和党政人员，穿过敌人的重重封锁，于12月底转至黄陂县木兰山一带开展游击战争。面对险恶的斗争环境，他告诫大家：“我们的枪丢不得。有了枪，才有工农的出路：丢了枪，就不能胜利，不能生存。”

　　1928年1月，部队改编为中国工农革命军第7军，吴光浩任军长。他率部艰苦转战，创造出“昼伏夜动，远袭近止，声东击西，绕南进北”的游击战术，活跃在以木兰山为中心、方圆百余里的广大地区，被当地群众视为传奇般的英雄。他广泛发动群众，粉碎国民党军的进攻，在鄂豫边开创了第一块红色区域。1928年7月，任中国工农红军第11军军长兼第31师师长，指挥所部多次战胜国民党军围攻。

　　1929年5月初，吴光浩率10余人化装起程，奉命赴河南商城领导起义工作。途经罗田县滕家堡时遭敌伏击，英勇牺牲，年仅23岁。